1650年（清顺治七年，永历四年）农历十一月，清平南王尚可喜、靖南王耿继茂率数万铁骑攻入广州，郑成功奉敕南下勤王，令叔父郑芝莞留守厦门。
十二月，郑成功抵广东揭阳，与郑鸿逵会师；两人商讨后，决定由郑成功继续率军南下勤王，而郑鸿逵则移师往厦门协防。此时因施琅与郑成功战略“舍水就陆，以剽掠筹集军饷”的做法提出反对意见，郑成功很不高兴，削施琅兵权，令施琅以闲暇人员返回厦门，1651年（清顺治八年，永历五年），清福建巡抚张学圣得知郑成功的主力军队已经前往广东，厦门防务松散，似有可趁之机；乃命令马得功、王邦俊等趁虚攻击厦门。
马得功挟持身在南安的郑芝豹，命其交出船舰渡载清军往厦门，并且顺利在海面上击败郑军。面对清军来袭，负责厦门防务的郑芝莞未战先怯，只顾着将财物搬运至私人船上逃亡。使得清军相当轻松就攻破厦门，并将郑家的积蓄、装备掠夺一空。
由于事出突然，郑成功长子郑经只来得及携带祖宗牌位避于海上逃过一劫。当时施琅亲率身边六十余人主动抵抗清军，勇不可挡，杀死清军主将马得功之弟。清军侥幸偷袭得逞之后，却没打算留在厦门与郑军决战，于是满载战利品即返回内陆。这时赶赴厦门支援的郑鸿逵，正好于海面遭遇返航之马得功部队，将其围困，却被马得功威胁将害其母、兄（郑芝龙）性命，无奈之下只好放走马得功。
不久，郑成功于广东得知了厦门遭袭击的讯息；原本他仍坚持继续南下勤王，但终因上下将士思归，哭声遍闻，乃不得已班师回厦门。
收复厦门后，郑成功追究起责任，将怯战以逃的叔父郑芝莞斩首，而放走马得功的郑鸿逵则交出兵权、自请退隐东石镇白沙，不再过问政事。施琅遣回厦门以后，不顾个人安危，奋勇同清兵作战，满心以为郑成功班师归来将恢复自己的左先锋职务。不料，郑成功回到厦门以后，并不让他官复原职。施琅大为不满，向成功报告自己心灰意懒，想去当和尚，借以探测成功对他的态度。郑成功不为所动，叫他另行募兵组建前锋镇。施琅见难以挽回，一气之下剃光头发，不再参见郑成功。
1651年（清顺治八年，永历五年）下半年，郑军在闽南小盈岭、海澄（今龙海市）等地战斗，获得了磁灶战役、钱山战役和小盈岭战役的胜利，克复平和、漳浦、诏安、南靖等地，使郑军的声势愈形高涨。
忽厦门来使人，报称鲁王以海，自舟山逃到厦门，原来清朝总督陈锦等率兵攻舟山。九月初二城陷，朱以海在张名振、张煌言陪同下，赴厦门依靠郑成功。郑成功原为隆武政权的坚决支持者，但不满朱以海大敌当前还与隆武帝自相残杀，削弱了抗清的力量，但念朱以海是明朝宗室，还是以礼相待，安排他居住于金门。不久后朱以海便自去监国称号，由旧臣王忠孝、沈佺期等人照顾。
自从郑芝龙降清后，曾德似乎不大得志，在郑成功军中受施琅节制。施琅既被削去兵权，曾德为求出头之日，利用过去在郑氏家族军队中的关系投入成功营中充当亲随，即所谓“恃郑氏亲昵，逃于郑所”。施琅听到消息后，大为愤慨，派人把曾德捉回斩首。郑成功“驰令勿杀”，施琅却悍然不顾，“促令杀之”。郑成功见施琅违令擅杀郑氏旧将，断定他是反形已露，就密令援剿右镇黄山以商量出军机宜为名逮捕施琅之弟施显。同时，命右先锋黄廷带领兵丁包围施琅住宅，将施琅和他的父亲施大宣拘捕。施琅被捕后，在一些亲信部将和当地居民的掩护和帮助下逃跑。郑成功获悉施琅已经逃入清方管辖区后，怒不可遏，把施大宣、施显处斩。施琅得知父亲和弟弟被杀的消息，对郑成功恨之入骨，死心塌地投靠清朝，一意同郑氏为敌。
1652年（清顺治九年，永历六年）农历正月，清海澄守将赫文兴向郑成功投降。二月，郑军攻长泰，清朝派遣陈锦率大军前往救援，两军于江东桥展开大战。郑成功仗着对闽南地形较为熟识，在江东桥附近安排了许多伏兵，大败陈锦，歼灭多数清军，取得江东桥战役的胜利。不久即攻下长泰。攻克长泰之后，郑成功集结大军进攻漳州府城，将之层层包围。
四月，清朝为解漳州之围，于是募集百艘船舰进犯厦门，郑成功遂派陈辉、周瑞等率领百余艘战舰迎击，于崇武大败清军，取得崇武战役的胜利。郑军在海上大捷，因而对漳州城的施压没有稍减；然而漳州守军亦相当顽强，使得围城的势态持续超过半年。几个月下来，漳州城内的水粮已竭，士卒、百姓饿死者不计其数。据说当时，城中军民互相争夺食物，即使家中有食物者也不敢烹调，因为一旦被发现燃起炊烟的人家就会被抢，更传说有人吃人肉的惨况发生，史载“城中人自相食，百姓十死其八，兵马尽皆枵腹”。
同年九月，清军将领固山额真金砺率领了万人大军开抵福建，进入泉州府，郑成功才下令解除漳州之围以待敌军。郑成功将部队布置于漳州龙溪古县，欲用击败陈锦的同样方式，来伏击金砺军，但却遭金砺识破，两军展开混战。郑军提督黄山、陈俸、右先锋镇廖敬、郭廷、护卫右镇洪承宠都在激战中阵亡。郑军于交战失利后，只能撤退以确保海澄、厦门的安全。清军趁胜收复南靖、漳浦、平和、诏安四县。
1653年（清顺治十年，永历七年）农历四月，金砺进犯海澄，与郑成功展开激烈战斗。在清军的猛烈炮火之下，郑成功部队损失惨重，许多部将战死；郑成功见军队士气低落，亲临阵前喊话，也险遭炮击。五月，郑成功侦知清军火药钱粮不继，于是诱敌决战，趁清军大举渡河之际，以火攻大破金砺，取得海澄战役的胜利，海澄得保安全。海澄战役以后，金砺被清廷召回京师，双方再度处于相持局面。